Progressione silenziosa nella sclerosi multipla: cosa sappiamo davvero oggi

Introduzione

Per anni la sclerosi multipla è stata raccontata soprattutto come una malattia fatta di ricadute, recuperi e nuove lesioni alla risonanza. Questa descrizione non è falsa, ma oggi è chiaramente incompleta. Una quota importante dell’accumulo di disabilità può comparire anche in assenza di ricadute clinicamente evidenti, in modo più graduale, meno spettacolare e spesso più difficile da riconoscere nel singolo momento clinico. È qui che entra in gioco il tema della cosiddetta “progressione silenziosa”. (PubMed)

L’argomento è rilevante oggi per almeno tre motivi. Il primo è scientifico: negli ultimi anni la letteratura ha chiarito meglio che la progressione della disabilità nella sclerosi multipla non coincide sempre con le ricadute. Il secondo è clinico: affidarsi solo al conteggio delle ricadute o delle nuove lesioni può far perdere pezzi importanti della storia della malattia. Il terzo è pratico: capire questi concetti aiuta pazienti, caregiver e professionisti a leggere con più lucidità ciò che sta succedendo, senza confondere tutto con “ansia”, “invecchiamento”, “scarsa forma” o, al contrario, con certezze premature. (PubMed)

Va detto subito un punto importante: “progressione silenziosa” è un’espressione divulgativa utile, ma nella letteratura attuale il termine tecnico più usato è PIRA, acronimo di progression independent of relapse activity, cioè progressione indipendente dall’attività di ricaduta. Non sono sinonimi perfetti in ogni contesto, ma parlano della stessa idea di fondo: peggioramento graduale non spiegato da una ricaduta acuta. (PubMed)

Contesto scientifico

Perché il modello “ricaduta = danno” non basta più

Storicamente, nella sclerosi multipla si è distinto tra due grandi modi con cui si accumula disabilità. Il primo è il peggioramento legato alle ricadute, oggi spesso definito RAW (relapse-associated worsening): un attacco lascia un recupero incompleto e resta un deficit. Il secondo è il peggioramento che si osserva senza una ricaduta che lo spieghi: questo è il dominio del PIRA. Studi osservazionali e analisi di trial hanno mostrato che, già nelle forme recidivanti, una parte rilevante dell’accumulo di disabilità deriva proprio da questo secondo meccanismo. (PubMed)

Questo cambia il modo di leggere la malattia. Non significa che le ricadute non contino più. Significa che non esauriscono il problema. Una persona può avere poche ricadute, o nessuna ricaduta recente, e tuttavia riferire cammino più lento, maggiore affaticabilità, peggior destrezza fine, equilibrio meno sicuro, peggioramento cognitivo o crescente difficoltà nel recupero dopo sforzi quotidiani. Nessuno di questi elementi, preso da solo, “diagnostica” una progressione, ma oggi sappiamo che il quadro va interpretato con più attenzione di quanto si facesse in passato. (PubMed)

Il lessico da conoscere: PIRA, smouldering MS, lesioni croniche attive

Negli ultimi anni sono emersi anche altri concetti collegati. Uno è quello di smouldering MS, o malattia “covante”, che indica processi patologici cronici e compartimentalizzati nel sistema nervoso centrale, meno dipendenti dall’infiammazione acuta classica che produce ricadute e lesioni captanti gadolinio. Un consensus internazionale del 2024 ha cercato di dare una cornice più chiara a questo fenomeno, proprio per evitare che il termine resti una formula suggestiva ma vaga. (PubMed)

Dentro questo quadro rientrano anche le lesioni croniche attive o chronic active lesions, incluse quelle identificate con il cosiddetto paramagnetic rim. Non sono l’unica spiegazione della progressione, ma rappresentano uno dei segnali più studiati di infiammazione cronica intrappolata nel sistema nervoso centrale e sembrano avere rilevanza per la storia naturale della malattia. (PubMed)

Progressione e neurodegenerazione: il nodo biologico

Quando si parla di progressione silenziosa si entra in un territorio in cui infiammazione, danno assonale, fallimento del compenso, perdita di riserva neurologica e neurodegenerazione si intrecciano. La semplificazione “prima c’è solo infiammazione, poi arriva la neurodegenerazione” oggi regge male. Le due dimensioni coesistono molto prima di quanto si pensasse, con pesi diversi nei diversi pazienti e nelle diverse fasi di malattia. (PMC)

Questo spiega anche perché la classificazione tradizionale in forme “recidivanti” e “progressive” resti utile, ma non basti più da sola a descrivere la biologia reale della malattia. La progressione può iniziare a lasciare tracce anche quando l’etichetta clinica è ancora quella di sclerosi multipla recidivante-remittente. (PubMed)

Cosa dice davvero la scienza

La progressione indipendente dalle ricadute esiste, e non è un dettaglio marginale

Uno studio molto citato pubblicato nel 2019 ha contribuito a fissare il concetto di “silent progression” mostrando che il peggioramento a lungo termine era frequente anche in pazienti con SM recidivante e risultava in larga misura indipendente dalle ricadute, oltre ad associarsi a una maggiore atrofia cerebrale. (PubMed)

Nel 2022, l’analisi di Lublin e colleghi su come i pazienti con SM accumulano disabilità ha ulteriormente rafforzato il quadro: l’accumulo di disabilità non dipende solo dal recupero incompleto dopo una ricaduta, ma in larga parte anche da progressione indipendente dalle ricadute. (PubMed)

Una meta-analisi del 2024 su studi real-world ha stimato tassi di evento PIRA superiori a quelli del RAW, con l’avvertenza però che l’eterogeneità tra studi è alta e che la definizione operativa di PIRA influenza parecchio i risultati. Questo è un punto metodologico importante: la progressione silenziosa non è un mito, ma neppure una variabile misurata in modo perfettamente uniforme in tutti gli studi. (Sage Journals)

Il fenomeno può comparire presto

Uno dei messaggi più scomodi ma più importanti della letteratura recente è che il PIRA non è solo una faccenda “tardiva”. Uno studio del 2023 su persone dopo un primo evento demielinizzante ha associato la progressione precoce indipendente dalle ricadute a peggiori esiti di disabilità nel lungo termine. In altre parole: segnali precoci di progressione hanno peso prognostico, e ignorarli perché “non ci sono state ricadute” può essere un errore concettuale. (PubMed)

Un altro studio del 2022, in una coorte reale di SM precoce, ha concluso in modo molto diretto che la progressione può essere indipendente dall’attività di ricaduta già nelle fasi iniziali della malattia. (PubMed)

L’atrofia cerebrale e altri biomarcatori contano, ma non sono ancora la scorciatoia perfetta

Diversi lavori hanno collegato il PIRA a marcatori di perdita tissutale cerebrale. Lo studio di Cagol e colleghi del 2022 ha mostrato un’associazione tra atrofia cerebrale e progressione indipendente dalle ricadute nelle forme recidivanti. Questo rafforza l’idea che il fenomeno abbia una base biologica concreta e non sia solo un artefatto statistico. (PubMed)

Anche i biomarcatori di fluidi, in particolare neurofilamento light chain e GFAP, sono sempre più studiati come strumenti per intercettare attività di malattia e progressione. Tuttavia, il loro utilizzo clinico individuale richiede ancora prudenza: sono promettenti, utili in contesti selezionati e sempre più rilevanti, ma non sostituiscono da soli il ragionamento clinico, la visita neurologica e il follow-up strutturato. (PubMed)

Anche la risonanza ha limiti

La RM resta centrale, ma il suo significato va letto bene. Le nuove lesioni e le lesioni captanti contrasto sono eccellenti indicatori di attività infiammatoria focale, ma non esauriscono tutta la biologia della progressione. Una parte dei processi che sottendono il peggioramento graduale può essere meno visibile con la RM convenzionale standard, oppure richiedere misure più raffinate, come atrofia, studio del midollo, lesioni croniche attive o altri marker avanzati. (PubMed)

Questo non significa che “la risonanza non serve”. Significa una cosa più precisa: una RM stabile non autorizza automaticamente a concludere che la malattia, nel suo insieme, sia del tutto ferma. (PubMed)

I trattamenti hanno ridotto molto il danno da ricaduta, ma la partita della progressione è più difficile

La letteratura contemporanea suggerisce che i trattamenti modificanti la malattia abbiano inciso fortemente sulla componente infiammatoria acuta, riducendo ricadute e nuova attività RM. Sul fronte del PIRA il quadro è più complesso: alcuni dati suggeriscono un possibile impatto, soprattutto quando si controlla bene e precocemente l’attività infiammatoria; altri mostrano che la progressione indipendente dalle ricadute resta un problema importante anche nell’era delle terapie ad alta efficacia. (PubMed)

La formulazione più onesta, oggi, è questa: la progressione silenziosa è un bersaglio clinico reale, ma non abbiamo ancora una soluzione semplice né una misura perfetta per intercettarla e neutralizzarla in tutti i pazienti. (PubMed)

Cosa non dice la scienza

Non dice che ogni peggioramento percepito sia automaticamente PIRA

Qui serve rigore. Sentirsi più lenti, più stanchi o meno stabili non equivale automaticamente a documentare progressione indipendente dalle ricadute. Fatica, dolore, disturbi del sonno, depressione, decondizionamento, infezioni, farmaci, calore, comorbidità, oscillazioni quotidiane e riduzione dell’attività fisica possono alterare molto la funzione, a volte in modo notevole. La letteratura sul PIRA non autorizza a chiamare “progressione silenziosa” qualsiasi giornata no o qualsiasi peggioramento soggettivo isolato. (PubMed)

Non dice che le ricadute non contino più

L’errore opposto sarebbe dire: “ormai le ricadute sono secondarie, conta solo la progressione”. Non è così. RAW e PIRA convivono. In alcuni pazienti domina un meccanismo, in altri l’altro, in molti entrambi contribuiscono alla traiettoria clinica. Ridurre le ricadute resta importante, ma non basta come unico criterio di lettura del decorso. (PubMed)

Non dice che la classificazione classica sia inutile

Le categorie cliniche tradizionali non sono state “smentite”; sono state piuttosto rese meno ingenue. Continuano a servire, ma oggi sappiamo che il confine biologico tra forme recidivanti e progressive è più sfumato di quanto la nomenclatura lasci intuire. (PubMed)

Non dice che esista già un test semplice, un biomarcatore definitivo o una soglia universale

Uno dei problemi maggiori è proprio questo: il PIRA è concettualmente forte, ma operativamente ancora imperfetto. Le definizioni variano, i tempi di conferma del peggioramento non sono identici tra studi, l’EDSS ha limiti noti, alcuni domini come cognizione e funzione dell’arto superiore sono storicamente sottopesati, e i biomarcatori più promettenti non sono ancora un sostituto universale della valutazione clinica. (PubMed)

Non dice che “nessuna ricaduta” equivalga sempre a “nessuna progressione”

Questo è forse il messaggio più importante da correggere, anche nella comunicazione online. Il bersaglio terapeutico classico NEDA è stato utile, ma ha limiti: mettere insieme assenza di ricadute, assenza di nuove lesioni e assenza di peggioramento clinico coglie bene una parte del problema, soprattutto quella infiammatoria, ma rischia di non rappresentare in modo completo il danno più insidioso e graduale. (PubMed)

Implicazioni pratiche, senza promesse

Ciò che è supportato

È supportato dall’evidenza il fatto che, nella sclerosi multipla, il monitoraggio del decorso non debba basarsi solo sulle ricadute. Serve una valutazione longitudinale più ampia, che includa esame neurologico, storia funzionale, performance nel tempo, risonanza interpretata nel contesto giusto e, quando disponibili e appropriati, biomarcatori e misure più sensibili di funzione. (PubMed)

È anche supportato il fatto che una progressione graduale possa comparire precocemente e che abbia valore prognostico. Questo rafforza l’importanza di un follow-up regolare e non solo “reattivo”, cioè attivato quando capita una ricaduta evidente. (PubMed)

Ciò che è plausibile

È plausibile che una valutazione più fine della funzione quotidiana aiuti a riconoscere prima segnali di peggioramento: cammino, destrezza manuale, velocità, equilibrio, resistenza, cognizione, recupero dopo sforzo. La letteratura va sempre più nella direzione di strumenti più sensibili del solo EDSS, anche se non esiste ancora un singolo standard definitivo per tutti i contesti. (PubMed)

È plausibile anche che un controllo precoce e robusto dell’attività infiammatoria riduca almeno una parte del rischio di progressione futura, ma il rapporto tra trattamento dell’infiammazione acuta e prevenzione completa del PIRA è ancora incompleto e non va raccontato con eccessiva sicurezza. (PubMed)

Ciò che resta ipotetico o incompleto

Resta incompleto stabilire quanto ciascun biomarcatore, da solo, possa prevedere la progressione nel singolo paziente. Resta incompleto anche definire quanto le lesioni croniche attive, l’atrofia o i biomarcatori sierici possano essere trasformati in routine standardizzata, comparabile tra centri e immediatamente utile per ogni decisione terapeutica individuale. (PubMed)

Sul piano pratico, questo significa che il paziente non dovrebbe né minimizzare un peggioramento graduale solo perché “non ho avuto ricadute”, né autodiagnosticarsi una progressione sulla base di pochi segnali isolati. Il punto corretto sta nel mezzo: osservare i trend, portarli al neurologo con precisione e inserirli in una lettura clinica continua. (PubMed)

Conclusione

Oggi sappiamo che la sclerosi multipla non accumula disabilità solo attraverso le ricadute. Una quota importante del peggioramento può avvenire in modo più graduale, meno evidente e più difficile da misurare, soprattutto se si guarda solo alla RM convenzionale o al numero di attacchi. È questo il cuore della progressione silenziosa, o più precisamente del PIRA. (PubMed)

Sappiamo anche, però, che la scienza non ha ancora consegnato una definizione perfetta, un biomarcatore definitivo o una scorciatoia interpretativa. Il concetto è reale e robusto, ma la sua applicazione clinica richiede ancora standardizzazione, strumenti sensibili e giudizio. (PubMed)

La conclusione più utile non è allarmistica. È più sobria: nella sclerosi multipla, assenza di ricadute non significa automaticamente assenza di progressione; allo stesso tempo, non ogni peggioramento percepito equivale a progressione silenziosa. L’approccio migliore resta quello critico, longitudinale e personalizzato: guardare la traiettoria, non solo il singolo episodio. (PubMed)

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Riferimenti essenziali

Cree BAC et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019. (PubMed)

Lublin FD et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022. (PubMed)

Portaccio E et al. Progression is independent of relapse activity in early multiple sclerosis: a real-life cohort study. Brain. 2022. (PubMed)

Tur C et al. Association of Early Progression Independent of Relapse Activity With Long-term Disability After a First Demyelinating Event in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2023. (PubMed)

Müller J et al. Harmonizing Definitions for Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis: A Systematic Review. JAMA Neurol. 2023. (PubMed)

Sharrad D et al. Defining progression independent of relapse activity (PIRA) in adult patients with relapsing multiple sclerosis: A systematic review. Mult Scler Relat Disord. 2023. (PubMed)

Ciccarelli O et al. Using the progression independent of relapse activity framework to unveil the pathobiological foundations of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2024. (PubMed)

Scalfari A et al. Smouldering-Associated Worsening in Multiple Sclerosis: An International Consensus Statement. Ann Neurol. 2024. (PubMed)

Calabrese M et al. Determinants and Biomarkers of Progression Independent of Relapses in Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2024. (PubMed)

Prosperini L et al. Disability patterns in multiple sclerosis: A meta-analysis on RAW and PIRA in the real-world context. Mult Scler J. 2024. (Sage Journals)

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