Introduzione
Il legame tra virus di Epstein-Barr e sclerosi multipla è oggi sostenuto da evidenze epidemiologiche molto più solide rispetto a pochi anni fa. Rimane però aperta una domanda decisiva: in che modo un’infezione estremamente comune può contribuire allo sviluppo di una malattia relativamente rara come la sclerosi multipla?
Uno studio pubblicato il 15 luglio 2026 su Science Translational Medicine aggiunge un tassello importante. I ricercatori hanno osservato che, nelle persone con sclerosi multipla non ancora trattata, i linfociti T CD4+ mostravano una risposta particolarmente intensa verso alcuni antigeni prodotti nelle fasi finali della replicazione dell’EBV. Questa risposta risultava circa doppia rispetto a quella rilevata nei controlli sani e si riduceva dopo l’inizio di una terapia anti-CD20. Nei partecipanti trattati non veniva inoltre più rilevato il rilascio di DNA virale nella saliva, definito viral shedding.
Il risultato è rilevante perché rende il collegamento immunologico tra EBV e sclerosi multipla più specifico. Non ci si limita più a osservare che quasi tutte le persone con sclerosi multipla sono state infettate dal virus: vengono identificati particolari componenti virali e particolari popolazioni immunitarie potenzialmente coinvolte.
Questo, tuttavia, non significa che sia stata trovata una cura, né che oggi sia possibile trattare la sclerosi multipla con un generico farmaco antivirale. Lo studio descrive soprattutto un possibile meccanismo biologico, non dimostra l’efficacia clinica di una nuova terapia.
Contesto scientifico
Che cos’è il virus di Epstein-Barr
Il virus di Epstein-Barr, o EBV, appartiene alla famiglia degli herpesvirus. L’infezione interessa oltre il 90% della popolazione mondiale e, una volta acquisita, persiste per tutta la vita. Nella maggior parte delle persone decorre senza conseguenze cliniche rilevanti; quando l’infezione primaria avviene durante l’adolescenza o la prima età adulta, può manifestarsi come mononucleosi infettiva.
Dopo l’infezione iniziale, EBV non viene completamente eliminato. Il virus entra prevalentemente nei linfociti B e può rimanere al loro interno in uno stato di latenza. Le cellule B della memoria rappresentano uno dei principali compartimenti nei quali EBV persiste a lungo termine.
La presenza del virus non equivale però a una replicazione continua e incontrollata. EBV alterna differenti programmi biologici:
- durante la fase latente esprime un numero limitato di proteine e permane all’interno della cellula;
- durante la fase litica riattiva la propria replicazione e produce nuove particelle virali;
- nelle fasi litiche tardive vengono sintetizzate soprattutto proteine strutturali, tra cui componenti del capside e glicoproteine necessarie alla formazione del virus.
La distinzione è importante perché il sistema immunitario può reagire in maniera diversa agli antigeni latenti e a quelli litici.
Perché EBV è collegato alla sclerosi multipla
Nel 2022 uno studio longitudinale condotto su oltre dieci milioni di giovani adulti appartenenti alle forze armate statunitensi ha mostrato che il rischio di sviluppare sclerosi multipla aumentava di circa 32 volte dopo la sieroconversione per EBV. L’aumento dei neurofilamenti a catena leggera, un indicatore di danno neuroassonale, si verificava dopo l’infezione e non prima. L’associazione non veniva osservata per il citomegalovirus, un altro herpesvirus trasmesso con modalità simili.
Questo risultato ha rafforzato enormemente l’ipotesi causale. Anche studi e meta-analisi precedenti avevano mostrato che:
- la sieronegatività per EBV è estremamente rara nelle persone con sclerosi multipla;
- avere avuto una mononucleosi infettiva si associa a un rischio successivo di sclerosi multipla circa doppio rispetto alla popolazione generale;
- livelli elevati di alcuni anticorpi diretti contro EBV, in particolare contro EBNA1, possono precedere di anni l’esordio clinico della malattia.
EBV deve quindi essere considerato uno dei principali fattori eziologici della sclerosi multipla e, con ogni probabilità, una condizione necessaria nella grande maggioranza dei casi. Ma necessario non significa sufficiente.
Quasi tutti incontrano EBV nel corso della vita, mentre solo una piccola minoranza sviluppa la sclerosi multipla. Il virus deve interagire con predisposizione genetica, caratteristiche della risposta immunitaria e altri fattori ambientali. Tra questi rientrano, con diversi gradi di evidenza, il fumo, l’obesità in età giovanile, l’insufficiente esposizione solare e bassi livelli di vitamina D.
Cosa dice davvero la scienza
La nuova risposta immunitaria identificata
Nel nuovo studio, Bjornevik e colleghi hanno utilizzato un test immunologico ottimizzato per valutare la risposta delle cellule T contro diversi componenti di EBV.
I linfociti T CD4+ delle persone con sclerosi multipla riconoscevano prevalentemente componenti delle particelle virali prodotti nella fase litica tardiva, in particolare proteine del capside e glicoproteine. La risposta verso questi antigeni era circa doppia nei partecipanti con sclerosi multipla non trattata rispetto ai controlli sani.
La differenza non veniva osservata nella risposta verso altri herpesvirus. Questo dettaglio è importante: suggerisce che non si tratti semplicemente di un’attivazione aspecifica o generalizzata del sistema immunitario, ma di una caratteristica più selettiva della risposta contro EBV.
Lo studio ha inoltre osservato una distinzione tra differenti popolazioni linfocitarie. Mentre i CD4+ reagivano soprattutto agli antigeni strutturali litici tardivi, l’antigene nucleare EBNA1 attivava prevalentemente linfociti T CD8+.
Questi risultati non annullano quanto emerso dalle ricerche precedenti su EBNA1. Al contrario, suggeriscono che l’alterazione della risposta contro EBV potrebbe coinvolgere contemporaneamente più fasi del ciclo virale e più componenti del sistema immunitario.
Il possibile ruolo delle cellule B
Le cellule B sono centrali nella biologia di EBV perché costituiscono il principale serbatoio dell’infezione latente. Sono però importanti anche nella sclerosi multipla indipendentemente dalla presenza del virus.
Oltre a produrre anticorpi, le cellule B possono:
- presentare antigeni ai linfociti T;
- produrre citochine pro-infiammatorie o regolatorie;
- organizzare e mantenere risposte immunitarie;
- interagire con altre popolazioni immunitarie all’interno e all’esterno del sistema nervoso centrale.
Il successo clinico delle terapie anti-CD20 ha dimostrato che le cellule B CD20-positive contribuiscono in maniera sostanziale all’attività infiammatoria della sclerosi multipla. Questi trattamenti riducono fortemente le ricadute e la formazione di nuove lesioni alla risonanza magnetica nelle forme recidivanti, pur non eliminando direttamente le plasmacellule mature e gli anticorpi già prodotti.
Nel nuovo studio, l’avvio di una terapia anti-CD20 nelle persone non precedentemente trattate ha ridotto la risposta CD4+ contro gli antigeni di EBV. Il dato è stato confermato in una seconda coorte. Parallelamente, dopo la deplezione delle cellule B non è stato più rilevato il rilascio salivare del virus.
Una possibile interpretazione è che, eliminando una parte consistente delle cellule B:
- diminuiscano le cellule contenenti EBV;
- diminuisca la presentazione degli antigeni virali ai linfociti CD4+;
- si riduca la riattivazione o la produzione di nuove particelle virali;
- venga meno parte dello stimolo immunitario diretto contro EBV.
Questa interpretazione è biologicamente plausibile, ma non è ancora una dimostrazione definitiva del meccanismo terapeutico delle molecole anti-CD20.
Una convergenza tra virus, genetica e autoimmunità
Il nuovo risultato si inserisce in una rete di evidenze meccanicistiche già esistenti.
Uno dei meccanismi più studiati è il mimetismo molecolare. Alcuni frammenti di EBNA1 presentano somiglianze con proteine umane. Uno studio del 2022 ha identificato anticorpi prodotti da cellule B clonali che riconoscevano sia EBNA1 sia GlialCAM, una proteina espressa nel sistema nervoso. Questo indica che una risposta nata contro il virus potrebbe, almeno in alcuni individui, estendersi verso strutture dell’organismo.
Un’altra linea di ricerca riguarda HLA-DRB1*15:01, il principale fattore genetico di rischio conosciuto per la sclerosi multipla. Nel 2024 è stato dimostrato che i linfociti T CD4+ ristretti da HLA-DR15 possono riconoscere due glicoproteine litiche tardive di EBV, gB e gH. Le persone omozigoti per HLA-DR15 mostravano risposte più elevate verso queste glicoproteine.
Questa osservazione è particolarmente interessante perché collega due elementi fondamentali del rischio:
- un’esposizione ambientale quasi universale, EBV;
- una specifica predisposizione genetica che condiziona il modo in cui gli antigeni virali vengono presentati al sistema immunitario.
La sclerosi multipla non deriverebbe quindi dalla sola presenza del virus, ma dal modo in cui alcuni sistemi immunitari geneticamente predisposti lo riconoscono e lo controllano.
Limiti dello studio
Per interpretare correttamente il risultato occorre considerare diversi limiti.
In primo luogo, una risposta immunitaria più intensa non indica automaticamente che quella risposta sia responsabile del danno neurologico. Potrebbe rappresentare:
- una maggiore esposizione agli antigeni virali;
- una riattivazione più frequente di EBV;
- una minore capacità di controllare l’infezione;
- una conseguenza dell’alterazione immunitaria associata alla sclerosi multipla;
- oppure una combinazione di questi fenomeni.
In secondo luogo, la riduzione della risposta dopo terapia anti-CD20 non dimostra che l’efficacia clinica del trattamento dipenda principalmente dall’eliminazione di EBV. La deplezione delle cellule B modifica numerosi processi immunitari contemporaneamente. L’effetto sul virus potrebbe contribuire al beneficio, essere una conseguenza parallela oppure rappresentare solo una parte del meccanismo.
In terzo luogo, sangue periferico e saliva non coincidono con il sistema nervoso centrale. Il mancato rilevamento di EBV nella saliva non dimostra che il virus sia stato eliminato dall’organismo e non informa direttamente su quanto accade nel cervello, nel midollo spinale o nei tessuti linfatici.
Lo shedding salivare è inoltre intermittente. Studi precedenti hanno mostrato che una singola misurazione non consente di classificare stabilmente una persona come soggetto che rilascia o non rilascia il virus. La quantità di EBV nella saliva non ha neppure dimostrato un’associazione consistente con ricadute, attività alla risonanza magnetica o progressione della disabilità.
Cosa non dice la scienza
Non dimostra che EBV sia l’unica causa della sclerosi multipla
Definire EBV una causa importante non significa affermare che il virus, da solo, determini inevitabilmente la malattia.
L’infezione è molto comune; la sclerosi multipla è molto più rara. Sono necessari ulteriori fattori di suscettibilità. Il modello più coerente è quindi multifattoriale: EBV sembra occupare una posizione centrale, ma interagisce con genetica, ambiente e regolazione immunitaria.
Non dimostra che una riattivazione di EBV corrisponda a una ricaduta
Non disponiamo di un test clinico validato che permetta di attribuire una ricaduta, un peggioramento della fatigue o una nuova lesione alla risonanza magnetica a una specifica riattivazione del virus.
La presenza di DNA virale nella saliva può variare nel tempo e può verificarsi anche in persone sane. Non è attualmente un biomarcatore affidabile dell’attività della sclerosi multipla.
Allo stesso modo, una revisione sistematica del 2024 ha concluso che i livelli degli anticorpi contro EBV non possiedono ancora precisione, standardizzazione e validazione sufficienti per essere utilizzati come biomarcatori prognostici nella pratica clinica.
Non dimostra che gli antivirali disponibili trattino la sclerosi multipla
I comuni antivirali attivi contro alcuni herpesvirus non eliminano EBV latente dalle cellule B. Inoltre, i farmaci possono agire solo su determinate fasi della replicazione virale.
In un piccolo studio pilota di fase 2a, aperto e privo di un gruppo placebo, il famciclovir non ha prodotto una riduzione statisticamente significativa né della frequenza dello shedding salivare di EBV né della quantità di DNA virale. Le dimensioni del campione non permettevano di escludere effetti modesti, ma il risultato non sostiene l’impiego clinico del farmaco per trattare la sclerosi multipla.
Sono state esplorate anche altre molecole, tra cui tenofovir, ma le evidenze disponibili comprendono soprattutto segnalazioni preliminari, piccoli studi o ipotesi di riposizionamento farmacologico. Non esistono ancora prove cliniche sufficienti per prescrivere antivirali allo scopo di modificare ricadute, progressione o disabilità nella sclerosi multipla.
L’automedicazione con antivirali sarebbe quindi ingiustificata e potenzialmente rischiosa.
Non dimostra che un vaccino contro EBV possa curare la malattia già presente
Un vaccino profilattico contro EBV potrebbe, in futuro, ridurre il rischio di infezione primaria, mononucleosi e forse alcuni casi di sclerosi multipla. Questa possibilità è oggetto di ricerca, ma richiederà studi molto lunghi perché la malattia può comparire diversi anni dopo l’infezione.
Prevenire l’infezione prima che avvengano le alterazioni immunitarie non equivale però a trattare una sclerosi multipla già sviluppata. Un eventuale vaccino preventivo e una terapia per la malattia esistente risponderebbero a domande cliniche differenti.
Non esistono diete o integratori capaci di eliminare EBV
Non ci sono evidenze scientifiche che una dieta, un digiuno, una “detossificazione” o un integratore possano eradicare EBV dalle cellule B o spegnere selettivamente il possibile meccanismo virale della sclerosi multipla.
Alimentazione, attività fisica, sonno e controllo dei fattori di rischio cardiovascolare rimangono importanti per la salute generale, la composizione corporea, la capacità funzionale e la gestione di alcuni sintomi. Il loro valore, tuttavia, non deve essere giustificato attribuendo loro un effetto antivirale non dimostrato.
Implicazioni pratiche senza promesse
Ciò che è supportato
Per una persona con sclerosi multipla, il nuovo studio non modifica autonomamente la gestione clinica.
Rimangono supportati:
- l’impiego delle terapie modificanti la malattia secondo indicazione neurologica;
- il monitoraggio clinico e radiologico previsto per il trattamento utilizzato;
- la valutazione personalizzata di efficacia, sicurezza e rischio infettivo;
- l’adesione alle raccomandazioni vaccinali compatibili con la terapia;
- la gestione dei fattori di rischio modificabili e delle comorbidità.
Le terapie anti-CD20 devono essere considerate trattamenti per la sclerosi multipla sulla base degli studi clinici che ne hanno dimostrato efficacia e sicurezza, non come trattamenti antivirali da scegliere sulla base di test salivari o anticorpali.
Ciò che è plausibile
È plausibile che una parte dell’effetto delle terapie dirette contro le cellule B coinvolga anche la biologia di EBV.
La riduzione delle cellule B potrebbe diminuire:
- il serbatoio di cellule infette;
- la presentazione di antigeni virali;
- l’attivazione dei linfociti T EBV-specifici;
- la probabilità di passaggio dalla latenza alla replicazione litica.
Questa ipotesi è ora sostenuta da dati più specifici, ma deve essere collegata agli esiti clinici: ricadute, lesioni alla risonanza magnetica, progressione della disabilità e biomarcatori di danno nervoso.
Ciò che rimane ipotetico
Rimane ancora da dimostrare che:
- bloccare gli antigeni litici tardivi riduca l’attività della sclerosi multipla;
- lo shedding salivare predica ricadute o progressione;
- una risposta CD4+ elevata identifichi persone destinate a un decorso più aggressivo;
- un antivirale mirato contro la fase litica modifichi la malattia;
- un vaccino terapeutico sia utile dopo l’esordio;
- l’efficacia degli anti-CD20 dipenda principalmente dalla riduzione dell’attività di EBV.
Per rispondere a queste domande serviranno studi longitudinali più ampi e trial clinici controllati, con esiti neurologici e radiologici, non soltanto misure immunologiche o virologiche.
Conclusione
Il nuovo studio pubblicato su Science Translational Medicine rende il legame tra virus di Epstein-Barr e sclerosi multipla più preciso.
Nelle persone con sclerosi multipla non trattata è stata identificata una risposta CD4+ aumentata verso antigeni del capside e glicoproteine prodotti durante la fase litica tardiva di EBV. La riduzione di questa risposta e dello shedding salivare dopo terapia anti-CD20 sostiene l’ipotesi che cellule B, attività virale e linfociti T siano collegati all’interno dello stesso processo biologico.
È un progresso meccanicistico importante, ma non è ancora una traduzione terapeutica.
Lo studio non dimostra che EBV sia l’unico responsabile della sclerosi multipla, che la presenza del virus nella saliva misuri l’attività della malattia o che antivirali e vaccini siano già in grado di modificarne il decorso. Mostra invece dove concentrare una parte della ricerca futura: identificare gli antigeni realmente rilevanti, comprendere il ruolo delle cellule B infette e verificare se interrompere specificamente questi processi produca un beneficio clinico.
La distinzione tra un meccanismo plausibile e una terapia efficace non è una sottigliezza accademica. È il confine che separa una scoperta scientifica promettente da una conclusione prematura.
Riferimenti scientifici principali
- Bjornevik K, et al. CD4+ T cells reactive to Epstein-Barr virus late lytic antigens are enriched in individuals with multiple sclerosis. Science Translational Medicine. 2026;18:eadz6566. PMID: 42455903.
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- Bjornevik K, Münz C, Cohen JI, Ascherio A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications. Nature Reviews Neurology. 2023;19(3):160-171. PMID: 36759741.
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- Lanz TV, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature. 2022. PMID: 35073561.
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- Bose A, et al. Evaluating the clinical utility of Epstein-Barr virus antibodies as biomarkers in multiple sclerosis: a systematic review. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2024;84:105410. PMID: 38401201.
- Dobson R, et al. A phase 2a open-label clinical trial to determine the effect of famciclovir on EBV activity as measured by EBV shedding in the saliva of patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. 2024;30(1):63-70. PMID: 38131621.
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